関連データ・研究者

発表者

中村 達朗(東京大学大学院農学生命科学研究科 応用動物科学専攻 特任助教)

平井 里奈(東京大学大学院農学生命科学研究科 応用動物科学専攻 修士課程:研究当時)

益子  櫻(東京大学大学院農学生命科学研究科 応用動物科学専攻 修士課程2年生)

村田 幸久(東京大学大学院農学生命科学研究科 応用動物科学専攻 准教授)


発表のポイント

  • あらかじめ抗体を作らせたマウスに卵の成分を食べさせると、食べさせた回数に比例して下痢やひっかき行動などの食物アレルギー症状が悪化した。この時、マウスの腸管ではアレルギー反応を起こすマスト細胞(注1)の数が増えて、活性化していることがわかった。
  • プロスタグランジンD2(PGD2、注2)の受容体DP1に作用する薬を、卵の成分を食べさせる前から投与し続けると、マウスの食物アレルギーの発症が抑えられた。この時、マウス腸管のマスト細胞数の増加が抑えられていた。食物アレルギーの症状が出現した後から薬の投与を開始した場合においても症状が改善し、マウスの腸管ではマスト細胞数の増加とその活性が抑えられていた。
  • 本研究成果は、PGD2-DP1シグナルの刺激が、食物アレルギー治療の新しい標的となる可能性を示すものである。


発表概要

食物アレルギーの患者は特に子供に多く、その症状はかゆみやじんましん、おう吐、下痢などの他、最悪の場合ショックを起こして死に至るケースもある。現在、発症機構の解明や治療方法の開発が遅れており、食べたいものを食べられない子供、そしてその家族の負担は非常に大きい。

これまでの研究から、アレルギー反応の原因となるマスト細胞の腸における数の増加が、食物アレルギーの発症や進行に関与することが示唆されてきた。東京大学大学院農学生命科学研究科の研究グループは、食物アレルギーを発症させたマウスを用いて、マスト細胞が大量に産生するプロスタグランジンD2と呼ばれる生理活性物質に、マスト細胞自身の数の増加を抑える働きがあることを発見してきた。これらの成果を土台にして、本研究ではPGD2の受容体を刺激する薬剤をマウスに投与することで、食物アレルギーの症状とマスト細胞の増加を実際に抑えることに成功した。

この作用を利用してマスト細胞の数を減らすことができれば、食物アレルギーに対する新しい治療方法の開発に繋がる可能性がある。


【研究の背景】

食物アレルギーは牛乳や卵、小麦、そばと言った食物に含まれる抗原に反応して起こるアレルギー反応であり、特に小児に患者数が多い。症状としてはじんましんやおう吐、下痢が挙げられるが、重篤なアナフィラキシーショックを引き起こすケースもある。これを避けるために、患者は抗原となる食物を食べないようにして対応する。しかし、小さな子供が食べたいものを食べられず、それを管理する家族の負担は非常に大きい。現在、日本における食物アレルギーの患者数は増加の一途をたどっており、その治療法の開発が急がれている。

マスト細胞はアレルギー反応の主役となる免疫細胞である。食物アレルギーの発症や進行に伴って、マスト細胞は腸管を中心とした組織で増加する。そして、この細胞は食物抗原に対する抗体を利用して、体内に侵入してきた食物抗原を認識し、大量の炎症性物質を放出することで、アレルギーの症状を発現させる。つまり、マスト細胞の数の増加や活性を抑えることが可能となれば、食物アレルギーの治療に繋がる。

プロスタグランジンD2(PGD2)は食物アレルギーの主役となるマスト細胞が、大量に産生する物質である。これまでに、本研究グループは、この物質が、マスト細胞が腸管で過度に増えるのを抑える、ブレーキとしての働きを持つことを報告してきた(Nakamura T. Nature Communications, 2015)。しかし、このPGD2シグナルが、食物アレルギーの治療に応用できるかどうかは明らかにされていなかった。本研究では、薬剤の投与によるPGD2シグナルの刺激が、モデルマウスの食物アレルギー症状を改善することが可能か否かを調べた。


【研究の内容】

正常なマウスに、卵白に含まれるアルブミンを腹腔内に投与した後、このアルブミンを連続して食べさせると、食物アレルギーの症状である下痢やひっかき行動を呈するようになった。これらの症状は、卵白アルブミンを食べさせた回数に比例して悪化した。この時、腸管に浸潤しているマスト細胞の数も、症状悪化に伴って増加していた。

PGD2の受容体であるDP1を刺激する薬剤(BW245C)を腹腔に連日投与すると、卵白アルブミンを食べさせることによって起こる、マウスの食物アレルギー症状がほとんど出現しなかった(図1)。これらのマウスでは、腸管のマスト細胞も増加していなかった。つまり、この薬物投与により、食物アレルギーを予防することができた。

腸管の免疫染色を行ったところ、DP1受容体は食物アレルギーを起こした腸管の上皮に強く発現していた。また、DP1受容体の刺激はアレルギー反応の促進に関わるサイトカインやマスト細胞の浸潤を促進するケモカインの遺伝子発現を有意に抑えることが分かった。

次に、卵白アルブミンを複数回食べさせて、食物アレルギー症状が出現したマウスに、DP1受容体を刺激する薬剤の投与を開始したところ、症状の緩和が観察された。この時、腸管のマスト細胞数の増加のみならず、マスト細胞の活性化(脱顆粒)も抑えられていることが分かった。つまり、この薬物の投与は、食物アレルギーの予防のみならず、治療にも有効であることが示された。 


図1 PGD2はマスト細胞数の増加を抑えてアレルギー症状を抑制する。

食物アレルギーモデルマウスは下痢症状を示す。PGD2受容体を刺激する薬剤を投与したマウスでは、食物アレルギーの症状が軽くなり(左)、腸管のマスト細胞数(赤色の細胞)が減っていた(右)。


【結論と意義】

本研究はマウスの食物アレルギーモデルを用いて、PGD2受容体の刺激が、アレルギーを促進するサイトカインやケモカインの発現を抑え、またマスト細胞の活性を抑えることで、食物アレルギーの予防や治療につながることを初めて示した。本研究成果は、PGD2シグナルを標的とした食物アレルギーの新しい治療薬開発への応用が期待される。


発表雑誌

雑誌名

The Journal of Allergy and Clinical Immunology

論文タイトル

Therapeutic potential of D prostanoid receptor 1 signal enhancement in a murine model of food allergy

著者

Tatsuro Nakamura, Rina Hirai, Yuri Tachibana, Sakura Masuko, Nanae Nagata, Takahisa Murata.

DOI番号

10.1016/j.jaci.2019.01.039

論文URL

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(19)30199-X/abstract


用語解説

注1 マスト細胞

免疫細胞の一種で、細胞質内にヒスタミンやロイコトリエンといった生理活性物質を含んだ顆粒を多く保有し、アレルギー反応を引き起こすことでも知られる。

注2 プロスタグランジンD2

細胞膜の脂質から産生される生理活性物質の1つ。マスト細胞が、ヒスタミンやロイコトリエンと共に大量に産生する。

研究期間 2017年度~2020年度 (H.29~R.2) 配分総額 42,770,000 円
代表者 村田幸久 東京大学 大学院農学生命科学研究科(農学部)